神经外科

颅脑损伤后血脑屏障的损伤机制与检测方法新进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-06-26
导读

         颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是外伤导致死亡和残疾的主要原因。最近的研究显示TBI继发性损伤与血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的功能障碍相关。TBI后BBB损伤的机制包括细胞内信号的改变和BBB内细胞-细胞相互作用。许多生物学标志物和放射学改变与TBI后BBB功能障碍相关。本文主要概述BBB的结构、BBB损伤的病理机制及BBB损伤的检测

关键字:   | 颅脑损伤 

        颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是外伤导致死亡和残疾的主要原因。最近的研究显示TBI继发性损伤与血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的功能障碍相关。TBI后BBB损伤的机制包括细胞内信号的改变和BBB内细胞-细胞相互作用。许多生物学标志物和放射学改变与TBI后BBB功能障碍相关。本文主要概述BBB的结构、BBB损伤的病理机制及BBB损伤的检测方法。

1.BBB及其稳态

        BBB是一个复杂的动态调节界面,由脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,BMEC)及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成。BMEC与神经元、星形胶质细胞、周细胞等组成神经-血管单元(neurovascular unit,NVU),是BBB的基本结构和功能单位,是BBB通透性调节的关键所在。

        小鼠BBB具有以下几个特征:形成由高度特异化的细胞间连接结构封闭的连续内皮细胞膜,以限制细胞旁液体流动,包括紧密连接蛋白、闭锁小带蛋白-1(zonula occludens-1,ZO-1)和occludin 蛋白的上调;消除内皮窗孔和胞饮作用,以限制跨细胞流动;建立高度选择性的运输系统,消除有毒物质,但允许营养物质和代谢产物在循环和大脑之间交换;血管周围结构的特异化,如基底膜和内皮毛细血管壁被周细胞覆盖以加强屏障功能。

        BBB是一种半透性屏障,将循环血液与大脑内环境分隔开,以调节分子物质流入和流出。其功能是通过抑制外周免疫细胞的进入,提供营养传递和毒性物质的清除,以一种血和脑之间的溶质交换屏障的形式来维持大脑内环境相对稳定。脂溶性小分子、水和氧等是被动地通过BBB,而其他大分子和营养物质如氨基酸、胰岛素和血浆蛋白等,则需要转运或内吞作用来通过BBB。

        为了让这些转运体调节体平衡,内皮细胞质膜孔内的结构是至关重要的。内皮细胞同时具有面向血液和面向大脑两个腔面的载体蛋白,这是维持BBB正常功能所必需的。BBB的正常功能依赖于内皮细胞与其周围细胞如周细胞、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞的调控。

        ①周细胞是多功能的血管周围细胞,在建立和维持血-组织屏障方面发挥关键作用。周细胞胞体的树突状突起包裹着血管壁内皮细胞,以此调节血流和屏障通透性。周细胞在血管生成早期BBB功能的建立中起着至关重要的作用。周细胞为内皮细胞提供初始支持,影响细胞间转运,但并不影响紧密连接完整性。

        先天周细胞缺乏的小鼠明显表现出BBB通透性增加的形态学改变。周细胞是星形胶质细胞和内皮细胞之间的中介细胞,也是不可或缺的,引导星形胶质细胞终足进入内皮细胞,促进必要的极性现象和的BBB进一步成熟。

        ②星形胶质细胞是中枢神经系统含量最丰富的胶质细胞,包括轴突和突触,可调节BBB、脑血流量和免疫反应。与周细胞不同,星形胶质细胞在BBB发育中的作用尚不清楚。有研究表明,星形胶质细胞的生成早于BBB的形成,因此星形胶质细胞可能在BBB形成的过程中起支持作用。

        在BBB中,星形胶质细胞的终足与内皮细胞的腔面紧密连接,也为紧密连接提供支持,阻止物质通过细胞间隙进入大脑,并参与调节BBB的水和离子平衡。此外,星形胶质细胞通过刺激突触形成、回收神经递质以及为神经元提供营养和代谢支持来维持大脑稳态。

        内皮细胞和星形胶质细胞之间的信号联系被称为血管-星形胶质细胞偶联。最近的研究表明星形细胞终足覆盖在微血管的部位和分布可能影响BBB的通透性。水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)是水通道蛋白家族的一种,主要表达于内皮细胞和星形细胞终足交界处,维持离子浓度和液体稳态,同时介导TBI后脑水肿和脑肿胀。

        最近的研究表明轻、重型TBI脑组织和脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)AQP4的表达明显增加。而在缺血条件下,AQP4缺失可以减轻BBB的破坏,减轻脑水肿,上调紧密连接蛋白表达。然而,AQP4缺失对脑血管的影响可能与环境有关。

2.TBI后BBB损伤的病理生理机制

        2.1 紧密连接功能障碍

        研究发现,TBI后紧密连接蛋白表达发生改变,急性TBI时,紧密连接蛋白和缝隙连接蛋白如occludin、claudin-5和ZO-1等的表达降低。颅脑损伤大鼠模型研究发现,损伤脑组织紧密连接蛋白,如occludin和claudin-5的表达水平,伤后显著降低;但是,血清紧密连接蛋白浓度明显增加。这表明TBI导致BBB损害,使紧密连接蛋白从脑血管系统中移出,转移外周血。

        2.2 周细胞损伤

        周细胞损伤是BBB功能障碍的特征之一。周细胞损伤导致炎症介质的增多,产生的氧化应激和炎症反应与内皮细胞的进一步损伤有关。周细胞丢失是BBB 功能障碍的标志之一,是BBB异常渗漏、水肿、微动脉瘤形成和缺血等多种病理改变的触发因素。

        2.3 星形胶质细胞损伤

        为对TBI做出快速反应,星形胶质细胞和小胶质细胞均可通过释放多种因子对BBB功能产生显著影响。BBB的破坏又可激活小胶质细胞,影响神经元活性。在TBI受损区域周围可形成“胶质瘢痕”,含有一个可阻止神经元的再生与BBB修复的抑制分子的结构,是一种物理屏障,可以保护周围完整的神经组织免受破坏性免疫反应的影响,并防止炎症向邻近的神经元和未受损区域扩散。

        TBI后,星形胶质细胞终足肿胀,导致脑水肿,最早发生在伤后3 h,持续3 d。有研究认为AQP4 在BBB生理稳态和病理生理状态中起重要作用,AQP4主要位于血管周围的星形胶质细胞足突。在正常生理条件下,AQP4在星形胶质细胞中的表达呈极化分布,主要分布于星形胶质细胞的末端。研究表明,TBI后AQP4表达的增多实际上可能是一种代偿机制。这种代偿机制可能会限制血管源性水肿形成。

3.BBB 损伤的后果

        TBI后BBB破坏的一个主要后果是脑水肿或脑肿胀,是由于脑内过度水储留所导致的。由于损伤的严重程度和受损伤最严重的脑区域不同,损伤后脑水肿是不均匀的。BBB渗透性增高可能促进脑实质水的外排,从而减轻TBI后脑水肿。

        BBB瞬时和大小选择性调节方式反常地增强了水从脑实质到血管的流动,从而减少了脑肿胀。因此,BBB完整性的修复时间越早,越有利于预防与TBI相关的其他合并症与后遗症,如创伤后癫痫病和神经退行性疾病。

        TBI后可发生两种类型水肿:细胞毒性水肿和血管源性水肿。BBB破裂后,血管周围空间的水储留导致脑血流量变化和颅内压升高,引起血管源性水肿。另一方面,细胞毒性水肿是由离子通道激活引起的,离子通道驱动水流入各种细胞类型的细胞内空间,进一步破坏BBB。如果颅内压升高和脑血流量变化不能立即控制,可能会导致不可逆的组织损伤和细胞死亡,TBI病死率。动物实验证实,TBI后会发生BBB的破坏,TBI后数小时内BBB渗透性也会随之增强。

4.BBB 损伤的评估与检测

        4.1 CT

        是一种非侵入性检查,在TBI的诊断和治疗中是一种非常有价值的检查方法,可以区分急性颅内病变,如出血、组织肿胀和异物。出血或血液积聚表现为异常的高密度区。但在准确预测继发性脑损伤以及对继发性脑损伤的动态处理方面却应用有限,特别是在识别与TBI过程中BBB破坏相关的动态变化方面。某些增强CT扫描的电离辐射和碘增强剂,可能会导致不良反应。

        4.2 MRI

        是最广泛使用的脑成像方式,尤其是T1加权动态增强MRI。这是一种通过高强度急性再灌注标记物来量化评估BBB功能完整性的敏感与微创方法。MRI在发现小病变方面优于CT,是早期发现BBB损伤的最有价值的方法。研究发现,47%的轻型TBI的MRI表现包括硬脑膜强化和脑实质改变,但CT没有任何表现。

        更为重要的是,通过3D扩散准备或多次回波时间动脉-顺磁标记灌注MRI可以实现跨BBB的水交换成像,这种非侵入性方法不需要使用外源性造影剂用,可能是测量BBB功能的一种手段。扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)越来越多地应用于TBI的研究,可作为评估BBB完整性的工具,可提供水分子在多个空间方向扩散的信息。

        血管源性水肿导致的细胞外液体积增加,使水分子扩散增加;而细胞毒性水肿所见的细胞内积液限制了细胞外的扩散。DTI发现的改变被认为是TBI后轴突损伤、细胞毒性水肿或血管源性水肿的结果。有研究显示DTI出现BBB通透性增加的区域与脑白质损伤之间有明显的空间关系,这些病理表现是独立于BBB破坏而发生的,可能代表了一种独特的病理改变。然而,这些发现与BBB破坏之间的关系尚不确定,有待深入研究。

        4.3 PET-MRI

        这是一项评估BBB完整性的一种新的潜在成像手段。最近的研究显示PET-MRI的临床应用价值是有争议的,没有发现比传统的MRI更有显著优势,目前的作用似乎主要局限于基础研究。

        4.4 CSF-血清白蛋白商数(serum albumin quotient,SAQ)

        CSF-SAQ是BBB通透性定量分析的金标准,因为白蛋白完全来自血液。与CSF总蛋白不同,白蛋白不受鞘内蛋白合成的影响。因此,CSF存在白蛋白意味着BBB的破坏,至少是血液-CSF界面的破坏。然而,白蛋白浓度随着性别、体重和体力活动水平的不同而不同,因此TBI人群可能存在变异性。CSF-SAQ在评估TBI后BBB完整性方面也有一个不足:只能对BBB渗透性进行定量分析,而不能定位。

        4.5 S100钙通道结合蛋白亚基β(S100β)

        是一种几乎在损伤后立即从受损星形胶质细胞释放出来的蛋白。目前,S100β主要临床应用是作为预测轻型TBI病人CT影像表现的一种排除试验。S100β是判断脑损伤程度比较客观的指标,其含量愈高表示脑损伤程度愈重,且可区分不同类型的脑损伤。最近有研究联合使用DTI与血清S100β及S100β自身抗体来评估BBB损伤。

        综上所述,目前关于TBI后BBB损伤的认识逐渐加深,对BBB功能的评估也越来越重要,如何快速评估与恢复BBB是目前研究的重要方向。通过探索TBI病人BBB的放射学检测,确定BBB损伤的严重程度与预后之间的关联性,而通过对BBB损伤的生物学标志物的检测与也为TBI的临床研究打开了新思路。

        来源:刘子华,胡博玄,刘红朝.颅脑损伤后血脑屏障的损伤机制与检测方法新进展[J].中国临床神经外科杂志,2022,27(03):214-217.

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