神经外科

胶质瘤恶性转化预判研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-06-26
导读

         脑胶质瘤是成人颅脑最常见的原发恶性肿瘤,WHOⅡ~Ⅲ级胶质瘤占胶质瘤约45%,WHOⅡ级胶质瘤被称为低级别胶质瘤(low-gradegliomas,LGG),组织学中存在非典型细胞核,导致肿瘤不可避免地以不同的速度发展,其恶性转化率约为35%~89%。 间变性弥漫性胶质瘤(星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤)等WHOⅢ级肿瘤,初次治疗后复发率高达38%,肿瘤复发率高且复发时发生间变及进展

关键字:  胶质瘤 

        脑胶质瘤是成人颅脑最常见的原发恶性肿瘤,WHOⅡ~Ⅲ级胶质瘤占胶质瘤约45%,WHOⅡ级胶质瘤被称为低级别胶质瘤(low-gradegliomas,LGG),组织学中存在非典型细胞核,导致肿瘤不可避免地以不同的速度发展,其恶性转化率约为35%~89%。

        间变性弥漫性胶质瘤(星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤)等WHOⅢ级肿瘤,初次治疗后复发率高达38%,肿瘤复发率高且复发时发生间变及进展等组织病理转化比例也较高,发生组织病理转化的胶质瘤患者生存期显著缩短。胶质瘤从初诊到发生间变性转化之间的时间间隔是不可预测和高度可变的;WHOⅡ级少突胶质细胞瘤的中位预期寿命为5年,混合型胶质瘤的中位预期寿命为8年。

        对胶质瘤转化的研究目前多为病例报道及MRI征象分析,磁共振波谱(MRS)、扩散加权成像(DWI)及灌注加权成像(PWI)等MRI功能成像能在一定程度上预测LGG的间变转化,但准确性及一致性仍较低且缺乏对肿瘤整体的评价及个性化预测能力。胶质瘤分子遗传学异质性强,肿瘤影像及分子分型的强异质性影响患者治疗方案的选择、制定及预后监测。本研究针对胶质瘤间变、进展等恶性转化的临床及影像学研究进展予以综述。

1.临床因素与胶质瘤组织学分级进展的相关性

        随着患者年龄增长,肿瘤发生间变转化的概率进一步升高,年龄和组织病理学分级是星形细胞瘤患者的独立预后因素。同时,年龄和组织学分级也有相关性,随着年龄增长肿瘤的组织学分级也相应升高。低级别星形细胞瘤的发病高峰年龄为34岁,间变性星形细胞瘤的发病高峰年龄为41岁,胶质母细胞瘤的发病高峰年龄为53岁,由此可见高级别肿瘤更常见于老年患者。

        研究发现年轻患者的肿瘤间变性进展缓慢,诊断后多年仍处于低级别状态,而老年患者由于肿瘤进展迅速而出现症状。低级别星形细胞瘤诊断时的患者年龄与间变性转化的间隔时间呈强负相关。

        胶质瘤初始组织学亚型对胶质瘤发生间变转化或总生存期(overallsurvival,OS)没有显著影响。LGG进展和恶性转化相关的早期预后因素除肿瘤全切除外,LGG中存在肥胖型星形细胞也与较短的无进展生存期(progressfreesurvival,PFS)及肿瘤恶性转化相关。

        男性患者、年龄较大、肿瘤大于5cm与LGG恶性转化相关。高级别胶质瘤MRI复发模式及其对生存影响的研究发现,高级别胶质瘤复发以局部多见,局部复发者OS较长、但PFS较短;局部复发与早期复发、MRI影像快速进展相关。复发早、MRI影像进展快对OS有显著的负面影响。

        也有文献指出手术方式、辅助治疗方案及胶质瘤分子标记物(除IDH、1p/19q等)对胶质瘤间变转化没有显著影响。对复发恶性胶质瘤的研究已证明替莫唑胺可以诱导体细胞DNA突变,从而促进胶质瘤间变转化及进展。

        肿瘤异质性与肿瘤生物学行为相关,基于多模态MRI技术、结合直方图分析方法,对多发胶质瘤与单发胶质瘤肿瘤异质性的研究发现,多发胶质瘤ADC直方图参数第25百分位数与Ki-67呈负相关,肿瘤具有更高的异质性和更恶的生物学行为;血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达上调、肿瘤高增殖活性等预示脑胶质瘤病理级别越高,基于DCE-MRI、IVIM-DWI及扩散峰度成像(DKI)等无创技术评价肿瘤细胞增殖活度、反映胶质瘤分级及增殖活性,有助于提示临床关注肿瘤进展及转化。

2.胶质瘤基因型与肿瘤组织病理转化的关系

        神经胶质瘤细胞的浸润需要与细胞外基质和周围健康脑组织细胞相互作用。血管增生和组织坏死是恶性胶质瘤、尤其是胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)的特征。肿瘤坏死可能是由于肿瘤进展过快而肿瘤血管供血/氧不足的结果。

        在恶性胶质瘤中,包括p53通路、RB通路和EGFR通路在内的不同分子通路可能与肿瘤致病相关。胶质母细胞瘤中的甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化状态和间变性少突胶质细胞瘤中的1p/19q缺失状态与对化疗的反应有关。

        多种胶质瘤分子基因型与肿瘤间变转化相关。发生在丘脑、存在H3F3AK27M突变的弥漫性星形细胞瘤可向间变性星形细胞瘤转化。对LGG恶性转化的研究发现,IDH突变、1p/19q保留或IDH野生型与胶质瘤恶性转化相关。

        LGG发生恶性转化后,肿瘤可发生TP53过度表达、RB1和/或CDKN2A缺失、PTEN通路异常及PDGFRA基因扩增等。因此,对胶质瘤进行组织活检及基因分析有助于预测患者临床进程和治疗效果。

        抗人类表皮生长因子受体2(anti-humanepithelialreceptortype2,anti-HER2)表达与原发/继发GBM相关,其在原发GBM中表达高于继发GBM,且WHOⅢ级胶质瘤与继发GBMHER2表达模式相似,表明HER2有助于鉴别原发GBM与继发GBM,同时,低表达HER2的GBM更倾向为继发GBM,HER2低表达患者存活时间明显延长。

3.影像学预判胶质瘤间变性转化进展

        MRI是目前无创探查颅内肿瘤进展的一线成像技术。然而,现有MRI方案的敏感性和特异性仍然有限。常规MRI约34%~50%的LGG表现为增强后强化,而9%~37.5%的高级别胶质瘤没有强化效应,依赖增强判断胶质瘤是否发生进展存在征象重叠等困难。

        MRS(主要是氢质子波谱)和动态灌注成像等成像技术均有助于提高MRI诊断和随访胶质瘤的特异性和敏感性。肿瘤体积、相对脑血容量(relativecerebralbloodvolume,rCBV)和MRI结果等还为预测疾病进展或治疗反应提供了客观的参数。胆碱与肌酸比值(Cho/Cr)高于2.4是胶质瘤恶性转化的参数之一,其敏感性约83%,平均转化时间为15.4个月。Cho/Cr比值较MR灌注成像对预判胶质瘤间变性转化具有更高的敏感性(80%)及特异性(94%),该比值升高较rCBV升高提前约15个月。

        LGG年均增长率为3.65mm,增长率高于3mm/年,也与间变性转化风险增加相关。一项针对1p/19q共缺失/保留的少突胶质细胞瘤间变性转化的研究指出,Cho/Cr>2.4的1p/19q保留的患者均发生间变性转化,平均转化时间为12个月。相反,1p/19q共缺失的患者中,Cho/Cr比值升高与肿瘤间变性转化无相关性。

        胆碱峰与细胞密度、细胞增殖指数有关,细胞增殖指数反映细胞膜的更新,增殖细胞中胆碱代谢物升高。Cho/Cr比值升高反映细胞膜生成和细胞密度的增加,提示肿瘤可能存在缺血过程,从而导致浸润组织中血管增殖,肿瘤可能更具有侵袭性、会发生间变性转化,导致患者预后不良。因此,多模态MRI,特别是MRS与肿瘤生长率联合应用,可提高LGG术前分级、恶性转化预测准确性,并能在肿瘤复发前一年提示其可能存在恶性转化风险。

        一项针对WHOⅡ级胶质瘤的研究发现,与稳定组(stablegroup,ST)相比,发生间变性转化的肿瘤[即间变性转化组(anaplastictransformationgroup,AT)]在初始、随访和末次MRI检查中的平均标准化rCBV(normalizedrelativecerebralbloodvolumeratio,nrCBV)和最大nrCBV值在统计学上显著高于ST组。在随访和末次MRI检查中观察到两组之间ADC值差异有显著统计学意义,平均Cho/Cr和平均Cho/NAA的差异仅在末次MRI检查中被发现。

        多参数MRI检查可较肿瘤强化效应更早的识别出有间变性转化的WHOⅡ级胶质瘤。nrCBV是预判肿瘤间变性转化的有价值的参数之一。对于原发胶质瘤,切除首次MRI检查中发现的肿瘤强化区域,可以显著延长LGG发生间变性转化的时间。

        PWI可获取组织毛细血管微循环的信息,通过测量rCBV可反映组织微血管密度(microvesseldensity,MVD)。在经历间变性转化的胶质瘤中,持续的rCBV增高(12~18个月)先于肿瘤异常强化出现,可以用于预测胶质瘤发生间变性转化。

        研究也指出正常白质区标准化rCBV>1.75可作为鉴别LGG快速进展的临界值,rCBV>1.75的胶质瘤中位进展时间为365天,而rCBV<1.75的胶质瘤中位进展时间至少为889天。T1WI和T2WI灌注成像上,借助k-Trans和K2等参数可以反映毛细血管通透性的变化,从而提供LGG进展的早期证据。

        rCBV最大值与MRS胆碱峰呈正相关,胆碱峰随肿瘤进展而升高。MRS与病理学、免疫组织学和分子生物学间已经建立了一些联系,其中一些参数可用于预测LGG间变性转化。如Cho/Cr指数以及基于乳酸峰、脂质峰(反映细胞膜改变)的增加反映的Ki-67增殖指数范围(乳酸峰提示Ki-67为4%~8%、脂质峰提示Ki-67>8%)等来实现对LGG间变性转化的预测。

        MRS检出IDH突变的代谢产物2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaricacid,2-HG)也具有预测功能。多核MRS,特别是31PMRS也可以预测LGG的自然病程。实验研究也发现PME/PDE比值和pHi值升高并Ki-67高于8%,提示LGG存在间变性转化的可能。两项针对LGG患者的纵向研究显示MRS在预判胶质瘤恶性转化方面的诊断准确性不足,敏感性分别为57%和71%,特异性分别为60%和43%。

        肿瘤内异质性是限制单体素MRS研究的一个原因,由于大部分疑似WHOⅡ级胶质瘤实际上含有间变性胶质瘤成分,因此单体素MRS可能会低估肿瘤间变性转化的风险。利用多体素MRS或dynamic18FET-PET来识别、定位间变肿瘤区域是一种有前途的检查手段。参数反应图(parametricresponsemapping,PRM)等新的MRI方法、技术的应用,提高了预测肿瘤间变性转化的能力。

        PRM相对rCBV在MR灌注成像中有较好的预测高级别胶质瘤演变的价值。

4.神经胶质瘤病合并胶质瘤间变性转化

        神经纤维瘤病Ⅰ型(neurofibromatosistype1,NF-1)是一种常染色体显性遗传神经皮肤及遗传性肿瘤综合征,以中枢神经系统肿瘤和皮肤咖啡牛奶斑、腋窝/腹股沟区色素斑、虹膜利希(lisch)结节为特征。

        发病率占新生儿的1/3000~5000,成年人发病少见,儿童发病多见。NF-1基因定位于染色体17q11.2区域,基因产物为神经纤维肽,具有调控细胞增殖与分化的功能,NF-1基因突变会引起细胞的增殖与分化异常。NF-1伴发的最常见中枢神经系统肿瘤是毛细胞星形细胞瘤(pilocyticastrocytoma,PA),可累及视神经,PA是WHOⅠ级肿瘤,其总生存率很高。极少数情况下,PA可能会转化为间变性毛细胞星形细胞瘤(anaplasiapilocyticastrocytoma,APA,WHOⅢ级),发生恶性转化的危险因素包括放射治疗、烷化剂化疗等。

        也有研究发现其队列内仅约5%接受过放疗的PA进展为高级别肿瘤,认为辐射不是发生间变性转化的危险因素。PA最常见的基因改变是BRAF-KIAA融合,少见KANK1-NTRK2基因融合,NTRK2基因可在肿瘤无BRAF-KIAA基因融合时在PA中表达,即两种融合基因存在互斥。

        KANK1-NTRK2基因融合可激活MAPK通路,导致p16、CD-KN2A/2B表达缺失,增加PA侵袭性。对更广泛的儿科LGG的研究发现,超过1/2的高级别胶质瘤中存在CDKN2A失活/缺失,证明其由LGG进展而来。

        对间变性星形细胞瘤的组织学研究也发现部分肿瘤细胞具有毛细胞特征,同时在间变性区域存在CDKN2A/B缺失,结合非典型细胞特征和有丝分裂指数增加,也提示毛细胞星形细胞瘤具有转化为间变性星形细胞瘤的可能,CDKN2A删除可被认为是肿瘤发生间变性转化的潜在驱动力。

        ATRX突变、PTEN突变等可能增强NF-1相关神经胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤的侵袭性,有促进肿瘤进展的可能。怀孕对人体有多种影响,这种生理变化可能会对颅内肿瘤的生长产生作用,而成为引起肿瘤发生间变性转化的影响因素之一。

        Schmidt等报道了1例罹患NF-1相关PA的年轻孕妇在孕期内肿瘤发生间变性转化进展为出血性高级别胶质瘤的病例,提出了怀孕可能引起肿瘤间变性转化的可能性。胶质瘤上可存在孕酮受体,基于脑膜瘤、胶质瘤等的研究发现,孕酮在妊娠期间的增加对胶质瘤的影响可能与脑膜瘤相似,妊娠期VEGF和胎盘生长因子水平升高导致肿瘤血管生成增加;妊娠期血流动力学改变,即怀孕期间总血容量增加,导致脑血流量增加,发生脑水肿和出血的风险增加,而上述机制综合作用,可能导致胶质瘤的进展及出血性转化。

        WHOⅡ~Ⅲ级胶质瘤复发后的治疗及预后监测是重要的临床问题,复发后的胶质瘤会因发生了间变、进展等组织病理转化而影响肿瘤疗效并导致患者总生存期显著缩短。及早预判肿瘤是否会发生组织病理转化,有助于患者的治疗及预后监测。常规影像对反映胶质瘤间变性转化等恶性转化存在技术及诊断效能的不足,胶质瘤分子分型与肿瘤组织病理转化的关系尚不明确,缺少胶质瘤分子分型与转化相关性及其对转化影响的研究。

        影像组学通过提取影像图像中大量数据构建标签,可客观、准确的反映胶质瘤分子分型及组织病理异质性,因此影像组学分析方法并融合分子分型,构建胶质瘤组织病理转化的预判模型,为胶质瘤患者的个体化治疗及预后监测提供依据,是未来研究方向。

        来源:蒋健,周俊林.胶质瘤恶性转化预判研究进展[J].临床放射学杂志,2022,41(03):575-578.

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