普通外科

小分子GX-202有望阻止结直肠癌转移

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-10-21
导读

         预计仅在今年,美国就有5.3万人死于结直肠癌,而且与大多数癌症一样,这种疾病在发生转移时最为致命。因此,控制这种疾病的最有效方法是一种靶向这种转移本身的药物---防止癌细胞脱离原发性肿瘤,或者说在癌细胞扩散到整个身体和产生继发性肿瘤之前将它们控制住。 如今,在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员确定了一种称为RGX-202的小分子化合物,它在未来可能与标准化疗组合使用以阻止

关键字:  直肠癌 

        预计仅在今年,美国就有5.3万人死于结直肠癌,而且与大多数癌症一样,这种疾病在发生转移时最为致命。因此,控制这种疾病的最有效方法是一种靶向这种转移本身的药物---防止癌细胞脱离原发性肿瘤,或者说在癌细胞扩散到整个身体和产生继发性肿瘤之前将它们控制住。

        如今,在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员确定了一种称为RGX-202的小分子化合物,它在未来可能与标准化疗组合使用以阻止结直肠癌转移。他们展示了这种化合物如何阻断癌细胞储存能量的一种关键途径,从而杀死它们并缩小小鼠体内的肿瘤。这些发现已导致在人体上进行了一项临床试验,并可能最终产生一种新的疗法来自提高多种胃肠道癌症的存活率。相关研究结果发表在2021年10月6日的Science Advances期刊上,论文标题为“Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels”。

        论文共同通讯作者、洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室负责人Sohail Tavazoie说,“结直肠癌是癌症相关死亡的首要原因之一。我们发现了一种促进结直肠癌转移的关键途径,以及一种似乎可以抑制它的新型疗法。”

        储存磷酸肌酸(phosphocreatine)

        早在2016年,Tavazoie实验室的研究人员就注意到,结直肠癌细胞产生了一种巧妙的策略,在缺氧条件下生存。这些肿瘤在其细胞内大量生产一种独特的酶,并且只是将这种酶泵出到细胞外空间。在那里,该酶将把代谢物肌酸(在细胞外很丰富)转化为磷酸肌酸,最后癌细胞将让磷酸肌酸通过它们的膜进入它们的内部。这意味着这些癌细胞在制造和储存磷酸肌酸。

        这对Tavazoie来说很有趣,因为磷酸肌酸正是肿瘤生存和旺盛生长所需要的东西。磷酸肌酸是富含能量的,它储存在健康的肌肉中,以确保总是有足够的备用能量,使关键的代谢活动顺利进行,而且它是细胞在没有氧气的情况下可以用来产生能量的少数化合物之一。对于臭名昭著的缺氧性胃肠道癌症来说,磷酸肌酸是必不可少的。

        结肠类癌瘤病理图,图片来自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。

        经过进一步调查,Tavazoie及其同事们最终发现了整个能量储存过程的关键所在。作为一种嵌入细胞膜的通道蛋白,SLC6A8作为传入磷酸肌酸和肌酸的门户发挥作用。Tavazoie说,“我们假设,如果我们抑制了这种通道蛋白,转移率就会下降,因为癌细胞将无法传入磷酸肌酸。”

        一些实验室随后采用了Tavazoie的理论。事实上,后续研究已证实,这种围绕单一转运通道蛋白建立起来的途径,很可能影响了从乳腺癌到胰腺癌等多种癌症的生长和转移。

        分子活动扳手

        Tavazoie及其同事们选择继续关注结直肠癌,并开始寻找与磷酸肌酸有足够相似之处的分子,通过诱使通道蛋白SLC6A8与一个冒牌货结合来堵塞它。Tavazoie团队找到了小分子化合物RGX-202,他们在生物制药公司Inspirna的合作者将它进一步开发为一种有效的口服候选药物。

        他们的研究显示,RGX-202全面减少了小鼠结直肠癌肿瘤的生长,甚至影响到携带的突变目前被认为无法加以靶向治疗的肿瘤。在小鼠模型中,这种小分子化合物还能防止肿瘤向肝脏转移,并能与一线化疗药物一起发挥良好的作用,并与现有药物协同工作,击退肿瘤。

        受到这些结果的鼓舞,多个研究机构的科学家和临床医生与Inspirna的研究人员一起,开始在晚期结直肠癌患者身上进行1期临床试验。

        Tavazoie说,“该临床试验表明,该化合物是安全的,并能改变人类的肌酸代谢,就像它在小鼠身上所做的那样。我们还观察到患者的预后有所改善,这表明应该在进一步的临床试验中对该化合物进行研究。”

        争取成为一线疗法

        未来研究将解决的一个紧迫问题是RGX-202究竟是如何抑制这种通道蛋白的。Tavazoie说,“一个简单的概念是,它进入这种运输通道蛋白并堵塞它,但我们还不知道,从机制上讲,这是如何发挥作用的。我们所知道的是,当我们引入这种看起来像肌酸的小分子时,该通道蛋白就会受损。”

        与

        此同时,Tavazoie及其同事们打算最早在2022年将他们的研究推进到2期临床试验,在此期间,那些在一线化疗中出现进展的转移性结直肠癌患者将接受RGX-202和常规化疗。最终,他们希望该疗法也将能够首先证明防止转移的发生。Tavazoie说,“我们的最终目标是预防复发,而不仅仅是治疗。 (生物谷 Bioon.com)

        参考资料:

        Isabel Kurth et al.Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abi7511.

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