普通外科

派姆单抗用于治疗微卫星高度不稳定性晚期结直肠癌

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2020-12-03
导读

         尽管大肠癌在临床上是由其起源于结肠或直肠来定义的,但它实际上是一种通过遗传学分类的异质性疾病。这种众所周知的遗传差异却并未在化疗方案上体现出来大肠癌的化疗方案在很大程度上是统一的。初诊断为转移性结直肠癌的患者可以单独使用以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的治疗方案,例如FOLFOX(5-FU,奥沙利铂和亚叶酸)或FOLFIRI(5-FU,伊立替康和亚叶酸);或联合可阻断生长因子受体(EGFR)或血

关键字:  结直肠癌 

        尽管大肠癌在临床上是由其起源于结肠或直肠来定义的,但它实际上是一种通过遗传学分类的异质性疾病。这种众所周知的遗传差异却并未在化疗方案上体现出来——大肠癌的化疗方案在很大程度上是统一的。初诊断为转移性结直肠癌的患者可以单独使用以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的治疗方案,例如FOLFOX(5-FU,奥沙利铂和亚叶酸)或FOLFIRI(5-FU,伊立替康和亚叶酸);或联合可阻断生长因子受体(EGFR)或血管内皮生长因子(VEGF)信号传导的治疗方案。

        在15%的大肠癌患者中都存在着错配修复缺陷(dMMR)这一遗传学现象,其中12%为散发病例,3%为遗传病例。80%的散发性dMMR大肠癌病例是由MLH1基因启动子的甲基化引起的,而超过70%的遗传性病例的发生则与MLH1和MSH2基因的种系突变有关。细胞无法识别和修复自发突变,引起了高肿瘤突变负担以及微卫星序列的改变,从而导致了微卫星高度不稳定性(MSI-H-dMMR)。越来越的证据表明,MSI-H-dMMR肿瘤对常规化疗的反应较差,但迄今为止尚无文献数据支持这一论点,所以化疗仍然是目前MSI-H-dMMR大肠癌患者的治疗标准。

        程序性死亡-1(PD-1)阻断已经成为了治疗对标准化疗方案无效的MSI-H–dMMR转移性结直肠癌患者的新方法。PD-1抑制剂,派姆单抗和尼古鲁单抗能够在已经接受过治疗的患者中产生持久应答。为了比较PD-1抑制剂与标准化疗方案对大肠癌的疗效,Thierry André等人进行了一项随机,开放标签的三期试验,将307例先前未接受过治疗的转移性MSI-H–dMMR大肠癌患者按1:1比例随机分配,单抗组每3周接受一次200mg的派姆单抗治疗,化疗组每2周进行一次5-FU方案化疗(含或不含贝伐单抗或西妥昔单抗)。 如果化疗组的患者发生疾病进展,他们同样可以接受派姆单抗治疗。两个主要终点是无进展生存期和总生存期。

        在第二次中期分析中,派姆单抗组的中位随访时间(从随机分组到数据截止)为32.4个月(范围为24.0至48.3),其无进展生存期优于化疗组。(中位数为16.5 vs. 8.2个月,危险比为0.60; 95%置信区间[CI]为0.45至0.80; P = 0.0002)。估计24个月随访后的限制性平均生存期为单抗组13.7个月(范围为12.0至15.4),化疗组10.8个月(范围为9.4至12.2)。 到数据截止时,派姆单抗组和化疗组分别有56例和69例患者死亡。有关总体生存的数据仍在进行中(发生了66%的必要事件),直到最终分析之前不能得出最终定论。 用1.1版实体肿瘤反应评估标准(RECIST)评估的总体反应(完全或部分反应)在派姆单抗组和化疗组中分别占43.8%和33.1%。 在总体缓解的患者中,派姆单抗组为83%,而化疗组为35%,且派姆单抗组的患者在24个月时仍得到持续缓解。 派姆单抗组中由22%的患者发生与治疗相关的3级或更高级别的不良事件,而化疗组中这一比例为66%(包括一名死亡的患者)。

        这些数据提示了针对MSI-H–dMMR大肠癌的生物标志物驱动研究的又一个进步。 与化疗相比,使用派姆单抗治疗可显着延长无进展生存期,并减少与治疗相关的不良事件。 因此,对于MSI-H–dMMR转移性结直肠癌患者,应考虑使用派姆单抗作为初始治疗的选择。

        原文链接:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2017699?query=featured_home

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